¿Aumenta la exposición prenatal al paracetamol el riesgo de trastorno del espectro autista y trastorno por déficit de atención con hiperactividad? Una revisión paraguas y un meta‐meta‐análisis
Hoda Tayebi‐Hillali, María Blanco‐Suárez, Berta Rivas‐Mundiña, Jacobo Limeres‐Posse, Márcio Diniz‐Freitas, Pedro Diz‐DiosResumen
Objetivo
Evaluar si la exposición prenatal al paracetamol (acetaminofén) se asocia con un mayor riesgo de trastorno del espectro autista (TEA) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en la descendencia, mediante un enfoque de meta‐meta‐análisis (umbrella review o revisión paraguas).
Método
Se realizó una revisión paraguas registrada (PROSPERO CRD420251243790) de revisiones sistemáticas con metaanálisis que evaluaban la exposición prenatal al paracetamol y el riesgo de TEA o TDAH. Las búsquedas se llevaron a cabo en seis bases de datos principales hasta noviembre de 2025. La calidad metodológica se evaluó mediante la herramienta AMSTAR‐2 y el solapamiento de los estudios primarios se cuantificó utilizando el área cubierta corregida ( corrected covered area , CCA). Se realizaron meta‐meta‐análisis de efectos aleatorios para modelos sin restricciones, modelos parcialmente restringidos por calidad y modelos completamente restringidos por calidad. Cuando el solapamiento fue elevado, se llevaron a cabo metaanálisis adicionales de estudios primarios con bajo riesgo de sesgo, cuyo riesgo de sesgo se evaluó mediante la herramienta ROBINS‐E.
Resultados
Se incluyeron siete metaanálisis, que comprendían más de tres millones de participantes. Los meta‐meta‐análisis sin restricciones mostraron asociaciones positivas de pequeña magnitud entre la exposición prenatal al paracetamol y tanto el TEA (RR = 1,17) como el TDAH (RR = 1,29). Sin embargo, al restringir los análisis a metaanálisis de mayor calidad y a estudios primarios con bajo riesgo de sesgo, las estimaciones del efecto se atenuaron de forma considerable y, en varios modelos, se aproximaron a la ausencia de asociación. Se observó una elevada heterogeneidad y un solapamiento sustancial, especialmente en los análisis de estudios primarios.
Interpretación
Las asociaciones observadas entre la exposición prenatal al paracetamol y los trastornos del neurodesarrollo probablemente están influenciadas por limitaciones metodológicas, entre ellas la confusión residual y la clasificación errónea de la exposición. La evidencia epidemiológica disponible en la actualidad no respalda una relación causal sólida, y el paracetamol continúa siendo un tratamiento de primera elección apropiado durante el embarazo cuando está clínicamente indicado.